8:44 a.m.
La introducción de antipsicóticos de nueva generación (atípicos) parece presentar como ventaja frente a los clásicos (típicos) una mayor eficacia y un menor número de efectos adversos, sin embargo su coste es muy superior. Se necesitan estudios amplios que permitan ver si su alto coste de adquisición se compensa por la disminución en la presencia de reacciones adversas, en el tiempo de ingreso o el número de recaídas.
Otra polémica es la prescripción de antipsicóticos en mono o politerapia, lo que podría ser relevante por las potenciales interacciones farmacológicas causantes de efectos adversos y de posibles hospitalizaciones de estos enfermos.
Uno de los problemas relacionados con el tratamiento de la esquizofrenia es la existencia de una gran variabilidad en la respuesta a los fármacos antipsicóticos. Ésta puede explicarse por la variación interindividual en su metabolismo debido a la implicación de enzimas (citocromo P450) con polimorfismo genético, lo que se ha demostrado en estudios farmacocinéticos. Entre ellas, el CYP2D6 parece el citocromo más relevante en el metabolismo de fármacos antipsicóticos, base del tratamiento de la esquizofrenia. Se ha hipotetizado que Metabolizadores Lentos (PMs), y probablemente ultrarrápidos (UMs), presentarán mayor incidencia de efectos adversos y fracasos terapéuticos, por excesivo o insuficiente nivel plasmático del fármaco.
PSICOSIS:
El término “psicosis” denota una variedad de trastornos mentales, la presencia de ideas delirantes (falsas creencias), diversos tipos de alucinaciones, por lo general auditivas o visuales, pero a veces también táctiles u olfatorias y un pensamiento muy desorganizado con un sensorio bien definido.
Definición
El término esquizofrenia fue introducido en el lenguaje médico a principios del siglo XX por el psiquiatra suizo Bleuler, que la definió como una fragmentación de la mente de manera que los procesos cognitivos estaban separados por la voluntad, el comportamiento y la emoción. Dicho término proviene del griego “schizo” (escisión, división) y “phren” (intelecto, mente). Actualmente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) la define como una enfermedad mental o grupo de enfermedades de causas todavía desconocidas, caracterizada por trastornos del afecto, el pensamiento, la sensopercepción, la comunicación y el comportamiento.
Es un tipo particular de psicosis caracterizado sobre todo por un estado sensorial funcional pero con trastornos notorios del pensamiento. La psicosis no es exclusiva de la esquizofrenia y no está presente en los pacientes con esta última en todo momento.
Se considera un trastorno del neurodesarrollo. Implica que hay cambios estructurales y funcionales en el cerebro en algunos pacientes, incluso en el ámbito intrauterino, o que se presentan durante la niñez y adolescencia, o ambas cosas. Los estudios de gemelos, familiares y la adopción, han establecido que la esquizofrenia es un trastorno genético con alta intervención hereditaria. No hay un gen específico involucrado.
Las teorías actuales involucran múltiples genes con mutaciones comunes y raras, que se combinan para producir un cuadro clínico de evolución muy diversa.
Existen distintos sistemas para el diagnóstico de la esquizofrenia. Los dos principales son el ICD-10 (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10 Revision) y el DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 Edition). Ambos sistemas consideran la presencia de signos y síntomas característicos de la enfermedad durante ciertos periodos de tiempo.
En 1980 Crow clasificó los síntomas más característicos de la esquizofrenia en dos grandes grupos: síntomas positivos y negativos. Recientemente, se ha considerado una tercera categoría, los síntomas desorganizados, anteriormente incluidos en los síntomas positivos. Los síntomas positivos incluyen ideas delirantes y alucinaciones; los síntomas negativos incluyen aplanamiento afectivo, alogia (dificultad para mantener la idea directriz), abulia (pérdida de la iniciativa o voluntad), así como retraimiento social; y los síntomas desorganizados incluyen alteraciones del comportamiento, lenguaje desorganizado y trastornos de la atención.
La incidencia anual de la esquizofrenia es de 10 a 15 casos por 100.000 habitantes. Alrededor del 20-40% de los pacientes experimentan sus primeros síntomas antes de los 20 años. El pico de incidencia en hombres está entre los 15 y 24 años y el de las mujeres se encuentra entre los 25 y 34 años. Pese a su baja incidencia, debido a su carácter crónico, la esquizofrenia es una enfermedad con una elevada prevalencia, la sufre cerca del 1% de la población.
INTERACCIONES MOLECULARES EN LA ESQUIZOFRENIA
- HIPOTESIS DE LA SEROTONINA PARA LA ESQUIZOFRENIA
El descubrimiento de los alucinógenos de tipo indol, como el LSD (dietilamida del ácido lisérgico) y la mezcalina, son agonistas de la serotonina (5-HT) llevó a la indagación de los alucinógenos endógenos en la orina, la sangre y el cerebro de pacientes con esquizofrenia, lo que no rindió frutos, pero la identificación de muchos subtipos de receptores de 5-HT condujo al descubrimiento fundamental de que la estimulación de los receptores 5-HT2A era la base para los efectos alucinatorios de esos agentes.
El bloqueo de 5-HT2A es un factor clave en el mecanismo de acción de la principal clase de antipsicóticos atípicos, como clozapina y quetiapina. Estas sustancias con agonistas inversos del receptor 5-HT2A; bloquean la actividad constitutiva de esos receptores, que regulan la liberación de dopamina en la corteza, la región límbica y el cuerpo estriado.
- HIPOTESIS DE LA DOPAMINA EN LA ESQUIZOFRENIA
Esta hipótesis constituyó el primer concepto a perfeccionar basado en neurotransmisores; aunque ya no se considera adecuada para explicar todos los efectos de la esquizofrenia, aún es muy importante para la comprensión de las dimensiones mayores de la esquizofrenia como síntomas positivos y negativos (sinceridad emocional, aislamiento social, falta de motivación), alteración cognitiva y, tal vez, depresión. También es esencial para comprender el mecanismo de acción de casi todos los fármacos antipsicóticos, si no es que todos.
Varias líneas de prueba sugieren que la actividad dopaminérgica límbica excesiva participa en la psicosis:
- Muchos fármacos antipsicóticos bloquean con gran intensidad los receptores postsinápticos D2 en el sistema nervioso central, en especial en el sistema mesolímbico y el estriado-frontal; esto incluye a agonistas parciales de dopamina como aripripazol y bifeprunox.
- Los fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica como levodopa, anfetaminas, bromocriptina y apomorfina, agravan la psicosis de la esquizofrenia o producen psicosis nueva en algunos pacientes.
- En estudios en cadáveres se ha observado que la densidad de receptores de dopamina esta incrementado en el cerebro de pacientes con esquizofrenia que se han tratado con fármacos antipsicóticos.
- Algunas necropsias de sujetos con esquizofrenia mostraron aumento de las concentraciones de dopamina y de receptores D2 en los núcleos auditivo, caudado y el putamen.
- Los estudios de imagen han demostrado un aumento de la secreción de dopamina inducida por anfetaminas en el cuerpo estriado, aumento de la ocupación basal de los receptores D2 del cuerpo estriado por la dopamina extracelular y otros parámetros compatibles con aumento de la síntesis y secreción de dopamina en el cuerpo estriado.
- HIPOTESIS DEL GLUTAMATO EN LA ESQUIZOFRENIA
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro. La fenciclidina y la cetamina son inhibidores no competitivos del receptor de NMDA que exacerban la alteración cognitiva y la psicosis en pacientes con esquizofrenia.
Este fue el punto de inicio de la hipótesis de que la hipofunción de los receptores NMDA localizados en neuronas internunciales GABAérgicas disminuida puede inducir desinhibición de la actividad glutamaérgica anterógrada que quizá llegue a la hiperestimulación de las neuronas corticales a través de receptores diferentes al del NMDA.
Pruebas preliminares sugieren que el LY2140023, un fármaco que actúa como agonista del receptor de glutamato 2/3 estimulante del metabolismo (mGLuR2/3) puede ser eficaz en la esquizofrenia.
El receptor de NMDA es un conducto iónico que requiere glicina para su activación completa. Se ha sugerido que en pacientes con esquizofrenia el sitio de glicina del receptor de NMDA no está por completo saturado Ha habido varios estudios de dosis altas de glicina para favorecer la actividad glutamaérgica, pero los resultados están lejos de ser convinventes. En la actualidad, los inhibidores del transporte de glicina están en proceso de perfeccionamiento como posibles antipsicóticos.
Las ampacinas son fármacos que potencian corrientes mediadas por los receptores de glutamato de tipo AMPA. En pruebas conductuales las ampacinas son eficaces para corregir conductas en diversos modelos animales de esquizofrenia y depresión. Protegen a las neuronas contra los procesos neurotóxicos, en parte por movilización de factores de crecimiento, como el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF)
FISIOPATOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIA
Los receptores dopaminérgicos D2 se encuentran ampliamente distribuidos en el SNC, principalmente en 4 vías neuroanatómicas, que han sido implicadas en la fisiopatología de la esquizofrenia:
- Vía Mesolímbica: Termina en el núcleo acumbens, tubérculo olfatorio y septo. Su disfunción ocasiona los síntomas positivos delirantes alucinatorios.
- Vía Mesocortical: Se proyecta hacia el cortex frontal, cingulado y entorrinal. Su disfunción es la causa principal de los síntomas negativos y del deterioro crónico de los pacientes.
- Vía Nigroestriada: Conecta la sustancia negra con el núcleo caudado, putamen y pallidum. Se relaciona con la SEP.
- Vía Tuberoinfundibular: Parte del núcleo arciforme hacia la eminencia media y la hipófisis. Es la responsable de la secreción de prolactina por la hipófisis.
TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA
El tratamiento de la esquizofrenia resulta de la combinación de la terapia farmacológica y los tratamientos psicosociales, entre los que se incluye la terapia familiar, la psicoeducación y la implicación de un equipo multidisciplinar de profesionales sanitario.
El tratamiento farmacológico de los pacientes se basa en la utilización de fármacos antipsicóticos. Éste ha supuesto uno de los grandes cambios en el pronóstico de esta enfermedad. Los pacientes en tratamiento farmacológico con antipsicóticos, mejoran su calidad de vida y disminuyen el número de recaídas (Johnstone EC y Geddes J, 1994).
Atendiendo a su mecanismo de acción y características químicas, se distinguen dos clases de antipsicóticos:
- Antipsicóticos o Neurolépticos típicos o clásicos (de primera generación): que bloquean principalmente los receptores D2.
- Antipsicóticos o Neurolépticos atípicos o duales (de segunda generación): que bloquean los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5HT2
Clasificación de los fármacos neurolépticos.
|
NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS |
NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS |
|
Bloquean principalmente los receptores D2, por lo cual:
|
Bloquean simultáneamente los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5HT2, por lo cual:
|
MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIPSICOTICOS
- ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS:
Entre los fármacos más representativos de este grupo se encuentra haloperidol, clorpromacina, levomepromazina y tioridazina. El mecanismo de acción común incluye el bloqueo competitivo y reversible de los receptores postsinápticos D2, impidiendo su unión con la dopamina; por lo que son útiles en síntomas positivos de la enfermedad.
El bloqueo a nivel de las vías mesolímbica y mesocortical explica el efecto antipsicótico de estos fármacos, en tanto que su acción sobre las vías nigroestriada y tuberoinfundibular explica sus RAMs. Para evidenciar el efecto antipsicótico es necesaria la ocupación mínima del 60% de receptores D2, lo cual explica la gran frecuencia de RAMs pues, si supera el 80%, aparece la SEP; esto constituye una de las causas de abandono de tratamiento.
- ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS:
Los antipsicóticos atípicos como grupo han cambiado las perspectivas evolutivas y de pronóstico de los pacientes. Este grupo incluye clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina y aripiprazol.
Los antipsicóticos atípicos son doble antagonistas: bloquean tanto los receptores D2 (igual que los clásicos) y, además, los receptores serotoninérgicos 5HT2A, que acompañan a los receptores dopaminérgicos en todas las vías de la dopamina. Esta acción de antagonismo dual explica la baja incidencia de SEP. La razón es que el bloqueo de los 5HT2A produce liberación de dopamina y revierte el bloqueo de los D2; es decir, se trata de un mecanismo de metainhibición (una inhibición de la inhibición). El bloqueo de serotonina bloquea al bloqueo de la dopamina. Al margen de este curioso efecto de antagonismo entre sistemas, el bloqueo de la serotonina por sí sola tiene efectos en la sintomatología negativa de la esquizofrenia.
Para entender el por qué este doble bloqueo es necesario conocer la densidad de los receptores D2 Y 5HT2A en las vías dopaminérgicas.
|
VÍA DOPAMINÉRGICA |
D2 |
5HT2A |
|
Mesolímbica |
+++ |
++ |
|
Mesocortical |
+++ |
+ |
|
Nigroestriada |
+++ |
+++ |
|
Tuberoinfundibular |
+++ |
+++ |
Densidad de receptores D2 Y 5HT2A en la vía dopaminérgica
Como se observa os receptores D2 predominan en las vías mesolímbica y mesocortical. Por lo tanto el doble bloqueo predomina en las vías Nigroestriada y Tuberoinfundibular, y puede desdeñarse en las vías mesolímbica y mesocortical. Esto significa que el bloqueo 5HT2A sólo revertirá el antagonismo D2 allí donde es necesario para prevenir los efectos secundarios de estos fármacos:- En las vías mesolímbica y mesocortical el bloqueo 5HT2A no es significativo y, por lo tanto, no se contrarrestan los efectos terapéuticos del neuroléptico.
- En las vías Nigroestriada y Tuberoinfundibular el bloqueo 5HT2A previene la aparición de la SEP (a nivel de la vía nigroestriada) y de efectos endocrinos (tuberoinfundibular).
Principales consecuencias del bloqueo dopaminérgico
|
VÍA DOPAMINÉRGICA |
CONSECUENCIAS |
|
Mesolímbica
|
Efectos terapéuticos, principalmente sobre los síntomas positivos.
|
|
Mesocortical
|
Síndrome neuroléptico.
|
|
Nigroestriada
|
Parkinson y otros efectos extrapiramidales.
|
|
Tuberoinfundibular
|
Hiperprolactinemia.
|
En los últimos años se ha producido una verdadera revolución terapéutica con la introducción en el mercado de muchos nuevos fármacos. La nueva generación de fármacos antipsicóticos atípicos presentan como ventaja una mayor eficacia en psicosis resistentes y un menor número de efectos adversos, sin embargo su coste es muy superior. Para valorar su verdadera eficacia, se necesitan estudios amplios que permitan ver si su alto coste de adquisición compensa por la disminución en la presencia de reacciones adversas, en el tiempo de ingreso o el número de recaídas.
Por otro lado, y a pesar de la amplia cantidad de fármacos disponibles, entre el 10 y el 20% de los pacientes no responden inicialmente al tratamiento, mientras que otro 20-30% que responden inicialmente, presentan recaídas eventuales y muchos desarrollan serios efectos secundarios al tratamiento que causan el abandono del mismo.
FARMACOCINETICA DE LA ESQUIZOFRENIA
Las terapias farmacológicas están frecuentemente asociadas con grandes diferencias inter e intraindividuales en la respuesta terapéutica. Estas diferencias se deben en parte a la variabilidad en las concentraciones plasmáticas de los fármacos y sus metabolitos. Las diferencias en las concentraciones plasmáticas entre individuos que han recibido la misma dosis pueden ser atribuidas a varios factores; sin embargo, la mayoría están relacionadas con las diferencias en el metabolismo del fármaco. Los fármacos que se excretan principalmente inalterados no presentan variabilidad en sus disposiciones cinéticas; por lo tanto, se piensa que el metabolismo es la fuente de la variabilidad. Las diferencias interindividuales en el metabolismo de fármacos están en parte determinadas por factores genéticos y ambientales.
